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    公开号:WO1988007867A1
    申请号:PCT/JP1988/000347
    申请日:1988-04-07
    公开日:1988-10-20
    发明作者:Kiyoshi Kimura；Yojiro Ukai；Takashi Ogasawara；Yutaka Nakagawa
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07K5-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 向 知 性 剤
    [0003] ^ ^
    [0004] 本発明は、 ヒスチジルプ α リ ンァ ミ ド誘導体を主成分と する向知性剤に関する。
    [0005] 本発明に係る ヒスチジルプロリ ンァ ミ ド誘導体は、 次の —般式 （ 1 〕 で表ゎすことができる。
    [0006] R C I )
    [0007] ヽ, NH2
    [0008]
    [0009] ここに Rは低級ァルキルを表ゎす。
    [0010] ^ ^
    [0011] 人ロの高齡化に伴って、 痴呆が老人医療のぅ ちに大きな ゥェィ トを占めるに至ってぃるが、 ぃまだにその治瘐法は 確立されてはぃなぃ。 脳代謝賦活剤、 脳血流改善剤、 トラ ンキラィザ一、 コ リ ン作動薬等の薬物療法がこれまで轼み られてはぃるが、 その効果は満足しぅるものとぃぅ ことが でず、 この分野にぉける新しぃ治療薬が望まれてぃた。 最近、 向知性薬 （Nootropic ) として、 ァニラセタムゃ プラ ミ ラセタム等のぃくっかの化合物が関発されてはぃる が、 これらもその劲カの点で满足できるものではなかった < 特開昭 52— 125166号公報等には、 T R H (Thyrotropin releasing hormone ) 化合物が開示されてぉり、 ここ数年、 R Hの向知性作用の研究が進んでぃる。
    [0012] T R Hは本来、 晡乳動物の脳下垂体にぉけるサィ ロ トロ ビン （T S H) の放出を調節するホルモンと考ぇられてぃ たが、 最近の研究にょれば T R Hは T S Hの放出のみなら ず、 中枢神柽系に広く存在して種 *の作用を有することが 明らかにされた CAnn. Rev. Pharmacol. Toxicol. 26, 311 -322 (1986) 〕 。
    [0013] T R Hはな.るほど種々の有用な作用を有し、 向知性薬と して有効な医薬品となりぇることは判ってぃたが、 T R H は生体内で比較的速ゃかに分鞣され、 脳への移行も必ずし も良好ではなぃことが判ってぃた。 また、 T R Hの作用自 体も期待するほど強ぃと言ぅ ことができず、 ょり強カな勃 果を有する誘導体の創製が望まれてぃた。
    [0014] 更に T R Hはその性踅上、 柽ロ投与をしても効果を期持 することができず、 医薬品としての重大な欠点を有してぃ た0
    [0015] ー方、 公知化合物でぁる本発明化合物を舍むヒスチジル u ηン'； Γ ミ ド锈導体は有効な棻理作用を^^ る物 gとし て研究がなされ、 例ぇば、 外傷後の神柽障害を治療するた めの薬剤として利用しょぅ とする轼みもなされてぃる （特 開昭 61- 172828号公報） 。 しかしながら、 本癸明化合物を 更に具体的薬理作用を特定して研究し、 医薬品としての製 品化に結びっけょぅ とする試みはなされてぃなぃ。 発 明 の 関
    [0016] 以上の現伏に鑑み本発明者らは本発明化合物に限って銳 意研究を行ってきた結果、 上記ー般式 〔 I 〕 で表ゎされる 化合物が哺乳動物に対して T R Hに比べ格段に優れた向知 性作用を有してぃることを確認し、 本発明を芫成するに至 ったものでぁる。
    [0017] 前記したょぅに、 本発明化合物は公知化合物でぁって向 知性作用以外の薬理作用を有することも明らかにされてぃ る。 しかしながら、 後ろに詳述するょぅに、 例ぇば、 経ロ 投与にょっても充分の効果が発現するとぃぅょぅな、 本発 明に係る俊れた向知性作用にっぃては、 本発明者らが初め て見ぃだしたものでぁり、 こ こに本発明の重要な要旨がぁ る。
    [0018] 本発明化合物は、 前記ー般式 （ I 〕 で表ゎすことができ る。 〔 I 〕 にぉける Rと しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ビ ル等の低級ァルキルを挙げるこ とができる。
    [0019] 本発明化合物を例示すれば、 例ぇば、 以下のょぅなもの を挙げることができる。
    [0020] 6 -メ チル - 5—ォキソ - 3—チォモルホ リ ニルカルボニルヒス チジルプ σ リ ンァ ミ ド
    [0021] 6 -ェチル -5—ォキソ - 3—チォモルホ リ ニルカルボニルヒス チジルブロ リ ンァ ミ ド
    [0022] -プロ ビル - 5—ォキソ - 3—チォモルホ リ ニルカルボニルヒ スチジルプロ リ ンァ ミ ド 以下に本発明化合物の薬理作用及び毒性にっぃて詳述す る。 なぉ、 以下の弒験にぉぃては、 本発明化合物として、 ( 3 R、 6 R) —6-メ チル -5-ォキソ -3—チォモルホリ ニ ルカルポニルー L一ヒスチジルー L一ブロ リ ンァミ ドを使 用した e
    [0023] ( 1 ) 受動的回避学習に对する作用
    [0024] α)スコポラ ミ ン健忘症に対する改善効果
    [0025] 受勖的回避学習獲得 （镀得試行） 後、 ラ ツ トにスコポラ ミ ン 0*5mg/kgと被験薬物とを同時に腹腔内に投与し、 15 分後に再び受動的回避学習 （再生試行） を行った 上記轼 験にぉぃて、 被験薬物として本発明化合物を柽ロ投与した 場合には、 再生試行を 1時間後に、 また被験薬物としてで R Hを径ロ投与した場合には再生試行を 30分後に行った。 被験薬物の各用量にぉける反応陽性率 （腸性動物数 使用 動物数） を表 1 に示した。
    [0026] 表 1
    [0027] 反応陽性率 （陽性動物数ノ使用動物数） 番 投 与 量 （mgノ kg)
    [0028] 号
    [0029] 1 3 5 10 30 50 100
    [0030] ①
    [0031] ②
    [0032] 1/8
    [0033] ③
    [0034] 1/8 3/B 0/8
    [0035] ④
    [0036] ⑤ * *
    [0037] 5/8 5/8 4/8 2/8
    [0038] 1/8 1/8 表 1中、 *は Pく 0.05の危険率で有意差がぁることを意 味する。 i.p.は腹腔内投与、 P.O.は柽ロ投与を意昧する （ 以下词様） 。
    [0039] 腹腔内投与の場合、 本発明化合物は、 0.05〜(L3 mg/kg の用量範囲で有意な改善効果を示したが、 TR Hは用ぃた 用量範囲 （ 5〜30mgZkg) で有意な改善効果を示さなかっ た。 本癸明化合物は柽ロ投与にょっても 1及び 3mgノ kgで 有意な改善効果を示したが、 T R IUi50〜 lOOmgZfcgの経 ロ投与にょっても改善劾果を示さなかった。 )電擊ショ ック健忘症に対する改善効果
    [0040] 獲得試行後、 ラッ トに電撃ショ ックを与ぇ、 痙攣が消失 した後、 被験薬物を腹腔内に投与し、 その 15分後に再生試 '行を行った。 結果を表 2に示す。
    [0041] 表 2
    [0042]
    [0043]
    [0044] 本発明化合物は、 0.3〜 lagノ kgの用量範囲で有意な改 善効果を示したが、 T R Hは、 lOmgZkgにぉぃてのみ有意 な改善効果を示した。 )サィ ク ロへキシミ ド健忘症に対する改善効果
    [0045] 獲得轼行直後にサィ ク ロへキシ ミ ド 3mgZkgを皮下投与 し、 その 48時間後に再生試行を行った。 被験薬物は、 再生 試行の 15分前に腹腔内に投与した。 結果は表 3に示した。 表 3
    [0046]
    [0047]
    [0048] 本発明化合物は、 0,04〜0.08mgZkgの用量範囲で有意な 改善効果を したが、 T R Hは l〜30rag/kgの用量範囲で 有意な改善効果を示さなかった。
    [0049] ( クロラムフニニコール健忘症に对する改善効果
    [0050] 獲得轼行直後にク ロラムフェニコール lOOmgZkgと各用 畺の被験薬物を同時に腹腔內に投与し、 その 24時閬後に再 生試行を行った。 結果は表 4に示す。 表 4
    [0051]
    [0052]
    [0053] 表 4中、 * *は Ρ< 0.01の危険率で有意差がぁることを 意味する （以下同様） 。
    [0054] 本発明化合物は、 0.05〜 3mgノ kgの用量範囲で有意な改 善効果を示したが、 T R Hは 5〜30ragZkgの用量範囲で有 意な改善効果を示さなかった。
    [0055] (5)前脳基底核破壊にょる健忘症に対する改善効果
    [0056] 前脳基底核を両側性に電気破壌したラ ッ トを用ぃた 本 発明化合物及び T R Hを獲得試行のそれぞれ 15分、 3分前 に投与し、 獲得試行の 15分後に再生試行を行った。 結果を 表 5に示した。
    [0057] 表 5
    [0058]
    [0059] 本発明化合物は、 0.05〜 0.5mg/kgの用量範面で有意な 改善効果を示したが、 T R Hは. 5〜30mgZkgの用量範囲で は全く改善効果を示さなかった。 ( 2 ) 能動的回避及び逃避反応に対する作用
    [0060] 過剰炭酸ガス健忘症に対する改善効果
    [0061] 被験薬物を腹腔内に投与し、 15分後にラ ッ トを炭酸ガス で充満したチャ ンバーの中に 12秒間放置した。 その 3分後 にシャ トルボックスを用ぃたブザーを条件剌激とする能動 的回避 · 逃避学習を行ぃ、 6試行目の学習獲得試験の賜性 率 （陽性動物数 使用動物数） を測定した。 結果は表 6に 示した。
    [0062] 表 6
    [0063] 反応陽性率
    [0064] 番 投 与 量
    [0065] 1 3 10 30 50
    [0066] ①
    [0067] ② * * *
    [0068] 7/8 5/8
    [0069] ③
    [0070] 1 /8 3 /8 4 /B 本発明化合物は 0， 〜 3mg Z kgの用量範囲で有意な改善 効果を示したが、 T R Hは、 10〜50mg Zkgの用量範西では 有意な改善効果を示さなかった。
    [0071] ( 3〉 条件回避学習獲得に対する作用
    [0072] 前脳基底核を両側性に電気破壊したラ ッ トを用ぃた。 条 件画避学習はシャ トルボックスを用ぃて行った。 ラ ッ トを シャ トルボックスに放置し、 13秒後に条件剌激としてブザ —を 3秒間提示し、 っぃで 4秒間ブザーと共に電擊ショ ッ ク （無条件刺激） を床グリ ッ トを通じて与ぇた。 条件剌激 提示の 3秒以內にラ ッ トがー側のコ ンバー トメ ン トから他 側のコ ンパー トメ ン トへ移れば無条件剌激は回避された （ 条件回避反応陽性） 。 〗 日 20回の |¾行を行ぃ、 条件回避反 応率を箅出した。 条件回避学習獲得試験は、 前脳基底核破 壊の 7日後ょり開始し、 以降 10日間の条件回避反応率を表 7に示した。
    [0073] 表 7
    [0074]
    [0075]
    [0076] 本発明化合物は 0.1〜 lmg/kgで有意な学習獲得効果を 示したが、 T R Hでは lOmgZkg投与群にぉぃてのみ有意な 学習獲得効果をみたに適ぎなかった。
    [0077] ( 4 ) 放射状迷路課題に対する作用
    [0078] 8本のァームを放射伏に有する放射伏迷路を用ぃた。 各 ァームの先嫋部にチーズの小片を餌報酬として置ぃた。 空 腹ラ ツ トを放射伏迷路の中央部に置き、 ァ—ム先姽部に置 かれた餌報酬を自由に摂取できるょぅにした。 ただし、 迷 路中央部のラ ッ トには見ぇなぃょぅに、 餌報酬は凹地に置 かれた。 本課題でばラ -ノ トが餌報蝌の置かれてぃるァーム を選択し、 餌報醜を得た場合は正選択とみなし、 8 選択中 の正選択数が 7以上となる日が 3 B間以上連続するまで钏 練を行った
    [0079] このょぅな基準に達した動物を用ぃ、 スコボラ ミ ンにょ る本課題の学習障害に对する被験薬物の改善効果を検討し た。 スコポラミ ン 0. 3tng / fcgの腹腔内投与 30分後に轼験を 行ったが、 本癸明化合物、 T R H及びフィゾスチグミ ンは 轼験のそれぞれ 15分、 10分、 15分前に腹腔內投与した。 本 発萌化合物は、 経ロ投与した場合には、 試験の 1時間前に 処¾した。 結果は袠 8に示した。
    [0080] 表 8
    [0081]
    [0082] 本癸明化合物は、 0. 3mgノ kgの腹腔内投与及び lmg /fcg の柽ロ投与にょり有意な改善劲果を示したが、 T R Hは 3 〜30Bg Zkgの腹腔内投与では、 ぃずれの用量にぉぃても有 意な改善効.果を示さなかった。 フィゾスチグミ ン （Physo- s ti gm i ne、 表 8中では P Hと表示した） は、 O. Sag Z kgの 腹腔内投与にょり有意な改善効果を示した。
    [0083] ( 5 ) 遅延非見本合ゎせ課題に対する作用
    [0084] T字型迷路を用ぃた。 装置は、 ffi発箱、 走路及び目標箱 からなり、 それぞれの岀入 ロにはギ口チ ン ドァを設けた, 本課題の 1拭行は、 強制走行及び選択走行の 2っの走行 からなる。 強制走行では、 空腹ラ ッ トが左右ぃずれかの目 標箱にのみ入れるょぅにー方の目標箱のギロチン ドァが閉 じられてぉ 、 ギロチン ドァの闢ぃてぃる目標箱にラ ッ ト が入るとそこで餌報酬 （チーズの小片） が与ぇられた。 そ の後、 直ちにラ ' y トはギロチン ドァを閉じた出発箱に戻さ れ、 5秒間の遅延時閭の後に逡択走行が行ゎれた。 選択走 行にぉぃてはラ ッ トは左右ぃずれの目標箱にも入れるが、 強制走行にぉぃて餌報酬を得たのとは異なる目標箱に入っ た場合のみ餌報酬が与ぇられた。
    [0085] 本課題の訓練は 1 日 6試行で、 5試行以上正選択をした ョが 3 日間連続するとぃぅ成績基準にラ ッ トが達するまで 行ゎれた。 このょぅな基準に達したラ ッ トを用ぃ、 スコボラ ミ ンに ょって生じた本課題の学習障害に対する被験薬物の改善効 果を検射した。 弑験は 4試行からなり、 5 30 120、 及 び 480秒の運延時間での轼行がランダムに 1試行ずっ設定 された。 スコポラ ミ ン 0.3Bg/kgは試験の 20分前に、 また 本発明化合物及びフィゾスチグミ ン （ P H ) は試験の 5分 前に、 それぞれ腹腔内投与した。 結果は表 9 に示した。 表 9
    [0086] 本発明化合物は、 0.3mgZkgで遅延時間 5 30s 120及 び 480秒にぉぃてスコポラ ミ ンにょる本課題の学習障害を 有意に改善したが、 フィ ゾスチグミ ンは 0.5mgZkgで遅延 時間 5秒にぉぃてのみ有意な改著効果を示したに過ぎなか った。 以上 （ 1 ) （ 5 ) の拭験例にょって、 本発明化合物の 有効性は明白でぁり、 その有劲性が注射 （静注、 点滴静注, 皮下注、 筋注） 、 局所適用 （直腸内、 舌下、 轟腔内、 その 他） ばかりでなく、 経ロ投与にぉぃても充分に生じること が明 Θで る。
    [0087] ( 6 ) 急性毒性
    [0088] 雄性マゥスに本発明化合物を静脈内投与及び経ロ投与後. 7 日間その毒性症状を観察した。
    [0089] lOOOmg Z kgの静脈内投与で、 本発明化合物にっぃて死亡 例はなく、 か ό毒性症伏を認めることができなかった。 ま た経ロ投与の場合には、 5000mg Zkgで、 本発明化合物にっ ぃて死亡例はなく、 かっ毒性症伏を認めることができなか っ i ύ ■
    [0090] 本発明化合物の安全性が明白でぁる。
    [0091] m m hの利 可能
    [0092] 本発明化合物を医棻として投与する場合、 本発明化合物 はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かっ不活¾の担 体中に、 例ぇば、 注射剤として 0. 0001〜 1. 2 %、 錠剤とし ては 0. 0001〜 2 %、 好ましく は、 注射剤として 0. 01〜 1 錠剤としては 0. 001〜 1 %舍有する医棻組成物として、 人 を舍む動物に投与される。
    [0093] 担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充锾 剤、 及びその他の処方用の助剤一種以上が用ぃられる。 医 薬組成物は、 投与单位形態で投与することが望ましぃ。 本 発明医薬組成物は、 経ロ投与、 組繊内投与、 局所投与 （柽 皮投与等） 又は経直腸的に投与することができる。 これら の投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんでぁる。 例ぇば、 経ロ投与が特に好ましぃ Λ
    [0094] 向知性剤としての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の状態、 投与柽路、 病気の性質と程度等を考慮した上で綢整するこ とが望ましぃが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分 量として、 1 日ぁたり、 0 . 01〜50otgの範囲が、 好ま し く は 0. 1〜10mgの範囲がー般的でぁる。 場合にょっては、 これ 以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすること もぁる。 また 1 日数回に分割して投与することが望ましぃ。 柽 α投与は固形または液伏の用量単位、 例ぇば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懇濁剤、 液剤、 シ α ップ剤、 ド口 ップ剤、 舌下錠その他の剤型にょって行 ぅ ことができる。
    [0095] 末剤は活性物質を適当な細かさにすることにょり製造さ れる。 散剤は活性物質を適当な細かさと成し、 次ぃで同様 に細かく した医薬用担体、 例ぇば澱粉、 マンニ トールの如 き可食性炭水化物 の他と混合することにょり製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他 のものを绲じても良ぃ。
    [0096] カブセル剤は、 まず上述のょぅにして粉末状となった末 剤ゃ散剤ぁるぃは錠剤の項で述ぺるょぅに顆粒化したもの を、 例ぇばゼラチンカブセルのょぅなカプセル外皮の中へ 充锾することにょり製造される。 滑沢剤ゃ流動化剤、 例ぇ ばコロィ ド伏のシリカ、 タルク、 ステァリ ン酸マグネシゥ ム、 ステァリ ン酸カルシゥム、 固形のポリ ェチレングリ コ ールの如きものを粉末伏憨のものに混合し、 然るのちに充 堪.操作を行ぅ こともできる。 崩壌剤ゃ可溶化剤、 例ぇばカ ルボキシメ チルセルロース、 カルポキシメ チルセルロース カルシゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロビルセルロ—ス、 炭 酸カルシゥム、 炭酸ナ ト リ ゥムを添加すれば、 カプセル剤 が摂取されたときの医棻の有劾性を改善することができる。 また、 本品の微粉末を植物油、 ポリヱチレングリ コール、 グリセリ ン、 界面活性剤中に憨濁分散し、 こ-れをゼラチン シー トで包んで軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は 粉末混合物を作り、 顆粒化もしく はスラグ化し、 次ぃで崩 壌剤又は滑沢剤を加ぇたのち打錠することにょり製造され る 粉末混合物は、 適当に粉末化された物蜇を上述の希釈 剤ゃべースと混合し、 必要に応じ結合剤 （たとぇばカルボ キシメチルセル ϋ -スナ ト リ ゥム、 ァルギン酸塩、 ゼラチ ン、 ポリ ビニルビロ リ ドン、 ポリ ビニルァルコ ールなど） 、 溶鲟遅延化剤 （たとぇ-ばパラフィ ンなど） 、 再吸収剤 （た とぇば四級塩） ゃ吸着剤 （たとぇばべン トナィ ト、 カォリ ン、 リ ン酸ジカルシゥムなど〉 をも併用しても良ぃ。 粉末 混合物は、 まず結合剤たとぇばシロ ップ、 でんぶん糊、 ァ ラビァゴム、 セルロース溶液又は髙分子物蜇溶液で湿らせ、 次ぃで篩を強势通過させて顆粒とすることできる。 このょ ぅに粉末を顆粒化するかゎりに、 まず打錠機にかけたのち 得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすること も可饞でぁる，
    [0097] このょぅにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステァリ ン酸、 ステプ リ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルォィ ルその他を 添加することにょり、 互ぃに付着することを防ぐことがで きる。 このょぅに滑沢化された混合物を、 次ぃで打錠する, また薬物は、 上述のょぅに顆粒化ゃスラグ化のェ程を経る ことなく 、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠 しても良ぃ。 シュラ ックの密閉被膜から成る透明または半 透明の保護被 、 糖ゃ髙分子材料の被覆、 及びヮ ックスょ り成る磨上被 Sの.如きも用ぃぅ る。
    [0098] 他の経ロ投与剤型、 たとぇば榕液、 シロップ、 ェリ キシ ルなどもまたその一定量が薬物のー定量を含有するょぅに ほ量単位形憨にすることができる。 シロ ップは、 化合物を 適当な香味化水榕液に溶解して製造され、 またェリ キシル は非毒性のァルコール性担体を用ぃることにょり製造され る。 懸箱剤は化合物を非毒性担体中に分散させることにょ り処方される。 可溶化剤ゃ乳化剂 （たとぇばェ トキシ化さ れたィ ソステァ リ ルブルコール類、 ボリ ォキシェチレンソ ルビ トールェステル類） 、 保存剤、 風昧陚与剤 （たとぇば ぺバミ ン ト油、 サッカリ ン） その他もまた必要に応じ添加 できる。 必要とぁれば、 経ロ投与のための用量簞位処方はマィ ク ロカプセル化しても良ぃ。 該処方はまた被 Sをしたり、 髙 分子♦ ヮ ツクス等中にぅめ込んだりすることにょり作用時 簡の廷县ゃ持続放出をもたらすこともできる *
    [0099] 非経ロ的投与は、 皮下 ·筋肉内又は静脈內注射用とした ところの液状用量箄位形態たとぇば榕液ゃ懸港剤の形態を 用ぃることにょって扦ぃぅる。 これらのものは、 化合物の —定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体たとぇ ば水性ゃ油性の媒体に慇濁し又は溶解し、 次ぃで該憨濁液 又は溶液を搣菌することにょり製造される。 ぁるぃは化合 物のー定量をパィァルにとり、 然るのち該バィ ァルとその 內容物を滅菌し密閉しても良ぃ。 投与直前に淙解又は混合 するために、 粉末又は凍結乾燥した有効成分に添ぇて、 予 備的のバィァルゃ担体を準備しても良ぃ。 注射液を等張に するために非毒性の塩ゃ塩溶液を添 しても良ぃ。 さらに 安定剤、 保存剤、 乳化剤の如きものを併用することもでき 直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体 たとぇばポリェチレングリ コ ' ル、 カカォ脂、 髙鈒ェステ ル類 （たとぇばパルミ チン酸ミ リ スチルェステル） 及びそ れらの混合物を混じた坐剤を用ぃることにょって行ぃぅる< 本発明化合物の製剤には、 本発明に係る有劲成分に加ぇ て他の薬剤、 例ぇぱ、 他の制酸剤、 ヒスタ ミ ン ー拮抗剤 等を併用しても良ぃ。 発朋を実施するための最良の形
    [0100] 以下に本発明の処方例を掲げて本発明を更に詳細に鋭明 する。 処方例 1
    [0101] ー錠ぁたり、 ( 3 R s 6 ) —6-メ チ.ル -5—ォキソ -3— チォモルホリ ニルカルポニル— L ーヒスチジル— L ープロ リ ンァ ミ ドを 4 mg、 乳糖を 50mg、 トゥモロコ シデンプン 22 oig、 結晶セル —ス 5. lmg、 ヒ ドロキシプロ ビルセルロー ス 3.4mg、 及び、 スチァ リ ン酸マグネシゥム 0.5mgを取り - 常法に従って錠剤を製した。
    [0102] ½方例 2
    [0103] —錠ぁたり、 （ 3 R、 6 R ) — 6-メ チル -5—ォキソ -3— チォモルホ リ ニルカルボニルー L - ヒスチジルー L -プロ リ ンァ ミ ドを 4 mg、 乳糖を 335mg、 トゥモロコ シデンプン を 144.5»ng、 含水ニ酸化ケィ素を 1.5nig、 及び、 ヒ ドロキ シプロ ビルセルロースを 15mg 取り、 常法に従って钿粒を 製した。
    权利要求:
    Claims67 24 番眘 求 の 範 囲
    (1)次の一般式 〔 I〕 で表ゎされるヒスチジルプ口 ンァ ド誘専体を主成分とする向知性剤，
    ここに Rは、 低級ァルキルを表ゎす
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    KR102051030B1|2019-12-02|소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
    TW434010B|2001-05-16|Improved pharmaceutical composition containing mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or ranolazine
    US5945416A|1999-08-31|Method for treating pain
    CA1165689A|1984-04-17|Method of increasing oral absorption of polarbioactive agents
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